Einzelnes Gen wurde für OCD-ähnliches Verhalten verantwortlich gemacht

Forscher am Ansary Stem Cell Institute und der Abteilung für Psychiatrie am Weill Cornell Medical College entdeckten, dass Mäuse, denen ein einziges Gen fehlte, sich wiederholende Zwangsstörungen entwickelten. Die genetisch veränderten Mäuse, die sich ähnlich wie Menschen mit einer bestimmten Zwangsstörung verhalten, könnten Wissenschaftlern dabei helfen, neue Therapien für diesen schwächenden Zustand zu entwickeln.
Die Forscher machten diese zufällige Entdeckung, während sie die Rolle eines Gens namens Slitrk5 untersuchten, das sie zuvor mit Blutstammzellen und Gefäßzellen in Verbindung gebracht hatten. In der Online-Ausgabe von Nature Medicine vom 25. April berichten sie, dass Mäuse, in denen das Gen deaktiviert war ("ausgeknockt"), in Folgestudien eine obsessive Selbstpflege und extreme Angstzustände zeigten. Weitere Studien zeigten, dass die Frontallappen-Striatum-Schaltung der Gehirne dieser Mäuse auf die gleiche Weise verändert wurde, wie sie beim Menschen mit OCD einhergehen.
Diese Entdeckung verbindet Slitrk5 mit der Entwicklung von OCD-ähnlichen Verhaltensweisen und bietet Wissenschaftlern ein neues Mausmodell für die Störung, sagen die leitenden Mitforscher der Studie, Dr. Shahin Rafii und Dr. Francis SY Lee. Dr. Rafii ist Direktor des Ansary Stem Cell Institute und Professor für genetische Medizin an der Weill Cornell Medical College und ein HHMI-Forscher. Dr. Lee ist außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Pharmakologie am Medical College.
"Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass Slitrk5 eine zentrale Rolle bei der Entwicklung der Kernsymptome von OCD - selbstverletzendem, sich wiederholendem Verhalten und erhöhter Angst - spielen könnte", sagt Dr. Rafii. "Sehr wenige psychiatrische Erkrankungen wurden mit einem einzigen Gen in Verbindung gebracht, und es wird wichtig sein, herauszufinden, ob Patienten mit der Störung eine Veränderung von Slitrk5 haben."
Die Ergebnisse könnten Wissenschaftlern helfen, sowohl die Entwicklung als auch die Behandlung für eine oder mehrere der verschiedenen Arten von menschlichem OCD-Verhalten besser zu verstehen, sagen Drs. Sergey Shmelkov und Adília Hormigo, die Co-Lead-Autoren der Studie und Mitglieder des Ansary Stem Cell Institute. Dr. Shmelkov ist Assistenzprofessor für genetische Medizin und Dr. Hormigo ist Assistenzprofessor für Neurologie am Weill Cornell Medical College und Neurologe am New York-Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center.
"Wir können keine direkten Parallelen zwischen Mäusen und Menschen ziehen, weil OCD-Verhalten bei Mäusen sich als übermäßige Selbstpflege zeigt, und beim Menschen gibt es ein breites Spektrum an Verhaltensweisen, von der Handwäsche bis hin zu anderen zwanghaften Handlungen und zwanghaften Gedanken ", sagt Dr. Lee. "Aber unser Befund einer veränderten Gehirnfunktion lässt auf eine sehr starke Verbindung zu einigen der Probleme schließen, die bei Menschen beobachtet werden."
Das Forscherteam kann nicht sagen, warum ein in Blutstammzellen und Gefäßzellen gefundenes Gen an einer Verhaltensstörung des Gehirns beteiligt sein könnte, aber sie spekulieren, dass "Übersprechen" zwischen dem vaskulären System im Gehirn und Neuronen im Gehirngewebe das Bindeglied sein könnte .
Dr. Rafii und seine Kollegen hatten zuvor Slitrk5 in den Progenitor-Stammzellen identifiziert, die Blut bilden, und sie zeigten anschließend, dass das von diesem Gen erzeugte Protein in Leukämie, embryonalen Stammzellen und in Untergruppen von Endothelzellen exprimiert wird Bausteine ​​für das Kreislaufsystem.
In dieser Studie untersuchten die Forscher die Effekte, die entstehen, wenn das Slitrk5-Gen in Labormäusen "ausgeknockt" und durch ein "Reporter" -Gen ersetzt wird. "Wir haben das gemacht, weil wir uns die Wirkung auf das Blutsystem ansehen wollten, an der wir in erster Linie interessiert sind", sagt Dr. Shmelkov. "Aber wir haben nichts gefunden, was frustrierend war."
Aber dann bemerkten Dr. Shmelkov und Dr. Hormigo, dass einige der Knockout-Mäuse begannen, Gesichtsverletzungen zu entwickeln, und im Laufe der Zeit entwickelten alle Mäuse ohne Slitrk5 schließlich die gleichen Hautprobleme. Sie bemerkten auch, dass die Mäuse hyperaktiv waren und sich viel zu pflegen schienen. Die Forscher nahmen dieses Verhalten auf Video auf und quantifizierten es und fanden heraus, dass sich die Knockout-Mäuse signifikant mehr präparierten als Wildtyp-Mäuse, die als experimentelle Kontrolle dienten. Eine Reihe von Nachfolgeexperimenten mit Wissenschaftlern aus Dr. Lees Labor, Dr. Kevin Bath und Iva Dincheva, kam zu dem Schluss, dass die Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen ebenfalls erheblich ängstlicher waren.
Die Wissenschaftler gaben Prozac, einem Standardarzneimittel, das bei der Behandlung von Patienten mit OCD verwendet wurde, bei beiden Mäusen an und stellten fest, dass die exzessive Körperpflege in den Versuchstieren vollständig aufhörte. "Jetzt, da wir dieses Mausmodell haben, können wir neue Therapien für Zwangsstörungen testen, die letztlich auf Menschen angewendet werden können", sagt Dr. Hormigo. "Wir wissen, dass Prozac hilft, einige OCD-Symptome bei Menschen zu lindern - das Medikament hat auch bei unseren OCD-Mäusen funktioniert - aber die Wirkung kann vorübergehend sein und gezieltere Behandlungen sind notwendig."
Die Forscher untersuchten dann die Gehirnfunktion in den Mäusen. Durch die Untersuchung der Aktivität des Reportergens, das in Knockout-Mäusen durch Slitrk5 ersetzt wurde, fanden sie heraus, dass das Gen im gesamten Gehirn aktiv war, aber in einem Teil des frontalen Kortex übermäßig aktiv war. Dr. Francis Lees Gruppe, zu der auch die Co-Lead-Autoren Dr. Deqiang Jing und Catia Proenca gehörten, führte dann anspruchsvolle Analysen durch und entdeckte strukturelle Anomalien in einer verwandten Hirnregion, dem Striatum, einem Bereich des Gehirns, der Belohnung und Entscheidungsfindung betrifft. Neuronen innerhalb des Striatums waren weniger komplex als in normalem Hirngewebe, was ein Problem ist, da diese Neuronen wie ein Knotenpunkt wirken, der Input in und aus dem Kortex empfängt und weiterleitet, sagt Dr. Jing. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Menge an Glutamat-Rezeptoren in diesen bestimmten Neuronen im Vergleich zu Kontrollmäusen verringert war. "Diese molekularen Ergebnisse legen nahe, dass dieses Gen eine einzigartige, unerwartete Rolle bei der Veränderung der Glutamat-Neurotransmission in diesem speziellen Kreislauf spielt", sagt Frau Proenca.
Andere Forscher haben erst im Jahr 2007 Mausmodelle für andere Arten von Zwangsstörungen erstellt. Die Ergebnisse, die Slitrk5 von Drs. Rafii, Lee und ihre Teams sind übereinstimmend mit Bildgebungsstudien bei Menschen mit OCD, die eine Dysregulation von kortikostriatalen Schaltkreisen in der Störung implizieren.
"Diese Arbeit ist eine unerwartete Abkehr von der Stammzellforschung in den Bereich der Psychiatrie und könnte möglicherweise eine wichtige Anwendung für die Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen haben", sagt Dr. Rafii.
Neben Wissenschaftlern von Weill Cornell Medical College, Forscher von Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; das Instituto Gulbenkian de Ciência, Oeiras, Portugal; Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY; und das Langone Medical Center der New York University trugen zu dieser Arbeit bei.
Die Studie wurde von den National Institutes of Health, der Burroughs Wellcome Foundation, der International Mental Health Research Organisation, dem Sackler Institute for Developmental Psychobiology, dem DeWitt-Wallace Fund des New York Community Trust, dem Pritzker Consortium, National Alliance for Schizophrenia and Depression finanziert, Mildred-Scheel-Stiftung, Deutsche Krebshilfe, Gulbenkian Institut für Wissenschaft, Fundação para a Ciência ea Tecnologia, Howard Hughes Medizinisches Institut, Ansary Stem Cell Institut, Anbinder Foundation, Newmans eigene Stiftung, Katar National Priorities Research Program, Empire State Stammzellentherapie und ein Stipendium des Gesundheitsministeriums des Bundesstaates New York.
Ansässiges Stammzelleninstitut
Das Ansary Stem Cell Institute, das 2004 durch die großzügige Spende von Shahla und Hushang Ansary am Weill Cornell Medical College gegründet wurde, bringt ein erstklassiges Team von Wissenschaftlern zusammen, das sich auf Stammzellen konzentriert - die primitiven, unspezialisierten Zellen mit einer konkurrenzlosen Fähigkeit, alles zu bilden Arten von Zellen, Geweben und Organen im Körper. Die Vision des Ansary-Instituts ist es, den Weg in die Medizin des 21. Jahrhunderts zu ebnen, indem es dieses neue Forschungsgebiet mit enormem Potenzial zur Linderung menschlichen Leidens einsetzt. Das Institut ermöglicht die multidisziplinäre Zusammenarbeit und Kreativität der Forscher von Weill Cornell und hilft, die besten und klügsten jungen Forscher auf diesem Gebiet zu gewinnen. Wissenschaftler des Instituts hoffen, die Quelle adulter Stammzellen im Körper zu entdecken und sie zu manipulieren, um menschliche Krankheiten zu behandeln. Insbesondere hoffen sie, die Regulation von Zellen zu verstehen, die essentielle Bestandteile wie Blutgefäße, insulinproduzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse (die bei Diabetikern geschädigt sind) und Neuronen des Gehirns und des Nervensystems entwickeln.
Quelle
New York-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center

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