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Des scientifiques américains travaillant sur la plus grande étude jamais réalisée sur les modifications génétiques impliquées dans l'adénocarcinome pulmonaire ont identifié 26 gènes fréquemment mutés dans cette forme de cancer du poumon, augmentant ainsi les possibilités de diagnostic et de traitement individualisés de la principale cause de décès par cancer .
L’étude du consortium TSP (Tumor Sequencing Project Project) a été financée par l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI) des National Institutes of Health (NIH) et a été réalisée par des chercheurs de nombreux centres de recherche aux États-Unis et deux en Allemagne. Il est publié dans l'édition du 23 octobre du journal Nature .
Directeur par intérim du NHGRI, le Dr Alan E Guttmacher a déclaré:
"En exploitant la puissance de la recherche en génomique, ce travail de pionnier a permis de dresser le portrait le plus clair et le plus complet des complexités moléculaires du cancer du poumon."
"Cette perspective globale aidera à focaliser notre vision de la recherche et à accélérer nos efforts pour développer de nouvelles stratégies pour désarmer cette maladie commune et dévastatrice", a-t-il ajouté.
La réalisation du consortium TSP fait plus que doubler le nombre de gènes déjà connus pour être liés à l'adénocarcinome du poumon, une forme mortelle de cancer du poumon.
Cependant, l’étude a fait plus qu’identifier les mutations géniques, elle a également découvert des voies de signalisation génique détaillées impliquées dans le développement de l’adénocarcinome du poumon et cartographié les différences génétiques entre les sous-groupes de patients atteints de cancer du poumon, entre fumeurs et non-fumeurs.
La plupart des cancers, y compris l'adénocarcinome du poumon, se produisent parce que les modifications de l'ADN s'accumulent avec l'âge, mais la biologie de la façon dont les modifications de l'ADN entraînent une croissance cellulaire incontrôlée est peu connue.
Le consortium TSP est l'un des nombreux groupes multi-institutions qui cherchent à cartographier la carte complète de l'ADN ou du génome de nombreux types de cancer.
Un auteur principal de cet article, le Dr Matthew Meyerson, membre associé principal du Broad Institute of MIT et de Harvard et professeur associé au Dana-Farber Cancer Institute et à la Harvard Medical School, a déclaré:
"Nous avons trouvé que l'adénocarcinome du poumon était très divers d'un point de vue génétique."
Meyerson a expliqué que l'étude avait mis au jour de nombreuses nouvelles cibles thérapeutiques: à la fois en termes d'oncogènes (gènes responsables de la croissance du cancer) et de gènes suppresseurs de tumeurs (gènes qui empêchent la croissance du cancer).
Pour l'étude, les chercheurs du TSP ont prélevé l'ADN du tissu tumoral donné par 188 patients atteints d'un adénocarcinome du poumon et l'ont associé à un ADN provenant d'un tissu non cancéreux. Ils ont purifié l'ADN puis l'ont séquencé pour rechercher des mutations dans 623 gènes déjà suspectés d'être liés au cancer.
Ils ont trouvé 26 gènes mutés dans un nombre important d'échantillons. Avant cela, les scientifiques ne connaissaient que moins d'une douzaine de gènes impliqués dans l'adénocarcinome du poumon.
Parmi les nouveaux gènes d’adénocarcinome du poumon qu’ils ont trouvés, on trouve:

  • Neurofibromatose 1 (NF1). Des mutations de ce gène sont déjà connues pour provoquer la neurofibromatose 1, une maladie héréditaire rare qui implique une croissance incontrôlée des tissus du système nerveux.

  • Ataxia Telengiectasia Mutated (ATM). Ce gène est impliqué dans divers types de leucémie et de lymphome, ainsi que dans l'ataxie télangiectasie, un trouble neurologique héréditaire rare chez l'enfant.

  • Rétinoblastome 1 (RB1). Ce gène joue un rôle dans le rétinoblastome, un type de cancer infantile relativement rare qui commence dans la rétine de l'œil.

  • Adénomatose polypose coli (APC). Les mutations de ce gène sont liées au cancer du côlon.

  • Récepteurs de l'éphrine A3 et A5 (EPHA3 et EPHA5), récepteurs de la neurotrophine (NTRK1 et NTRK3) et autres tyrosines kinases liées aux récepteurs (ERBB4, KDR et FGFR4). Ces gènes contrôlent l'action des récepteurs cellulaires utilisés par une famille d'enzymes connues sous le nom de tyrosine kinases, qui jouent un rôle clé dans la croissance, la différenciation et la mort cellulaires et constituent des cibles de choix pour de nouveaux traitements contre le cancer.
Après avoir trouvé les mutations génétiques, les chercheurs du TSP ont ensuite recherché les voies biologiques utilisées qui pourraient être importantes pour le développement de l'adénocarcinome du poumon. Ce travail est précieux pour améliorer le traitement du cancer.
Un exemple de ce travail précieux réside dans la découverte par l’équipe TSP que plus des deux tiers des 188 tumeurs étudiées avaient au moins une forme mutée d’un gène affectant la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK). acteur important dans le développement du cancer du poumon.
Une telle découverte ouvrira la voie à de nouveaux traitements utilisant des médicaments ciblant la voie MAPK. Un groupe de médicaments similaires appelés inhibiteurs de MEK a déjà montré des résultats prometteurs dans le traitement du cancer du côlon chez la souris.
L'équipe du TSP a également constaté que plus de 30% des tumeurs présentaient des mutations génétiques affectant la cible mammalienne de la voie de la rapamycine (mTOR). L'équipe pense que cela signifie que le médicament, la rapamycine, qui est utilisé pour traiter la transplantation d'organe et les patients atteints d'un cancer du rein, pourrait avoir une utilité potentielle dans le traitement du cancer du poumon.
Parmi les nombreuses autres découvertes faites dans cette étude, il y a la possibilité que les médicaments de chimiothérapie utilisés actuellement pour traiter d'autres cancers puissent être efficaces dans le traitement de certains types de cancer du poumon. C'est parce que certains des gènes activés dans le cancer du poumon sont les mêmes dans d'autres cancers.
L'équipe TSP a également analysé les différences de profils génétiques parmi les sous-groupes de patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire. L'une de ces analyses était la différence entre les fumeurs et les non-fumeurs.
Environ 10% des patients atteints d'un cancer du poumon déclarent ne jamais avoir utilisé de tabac. Dans cette étude, les chercheurs du TSP ont constaté que les échantillons d'ADN provenant de fumeurs présentaient beaucoup plus de mutations génétiques que les échantillons provenant de non-fumeurs. Certaines des tumeurs des fumeurs présentaient pas moins de 49 mutations, tandis qu'aucune des tumeurs des non-fumeurs ne présentait plus de cinq mutations.
Cette découverte suggère que plus de recherches sont nécessaires pour découvrir ce que cela signifie pour la gestion du cancer du poumon. Les informations provenant d'autres études sur le cancer suggèrent que plus il y a de mutations, plus le cancer se développe rapidement et plus il est difficile à traiter.
Un auteur principal du journal, le Dr Richard K. Wilson, directeur du Genome Sequencing Center de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis, a déclaré:
"Nos résultats soulignent la valeur des études systématiques à grande échelle pour explorer le cancer."
"Nous devons maintenant aller de l'avant pour appliquer cette approche à des groupes d'échantillons encore plus grands et à un éventail plus large de cancers", a-t-il ajouté.
Son collègue et co-auteur, le Dr Richard Gibbs, directeur du Centre de séquençage du génome humain au Baylor College of Medicine, a déclaré:
"De toute évidence, il reste encore beaucoup à découvrir. Nous venons tout juste de commencer à réaliser le formidable potentiel des études génomiques à grande échelle pour démêler les nombreux mystères du cancer."
Plus d'un million de vies, dont 150 000 aux États-Unis, sont perdues chaque année dans le monde à cause du cancer du poumon, la forme la plus fréquemment diagnostiquée étant l'adénocarcinome du poumon. En moyenne, environ 15% seulement des patients survivent plus de 5 ans après le diagnostic, tandis que ceux qui sont diagnostiqués tôt survivent le plus longtemps.
"Les mutations somatiques affectent les voies clés de l'adénocarcinome pulmonaire."
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Nature 455, 1069-1075 (23 octobre 2008)
doi: 10.1038 / nature07423
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Sources: Résumé de journal, Institut national de recherche sur le génome humain, École de médecine de l'Université de Washington.
Rédigé par: Catharine Paddock, PhD.
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