Fibrose - Targeting MicroRNA-21 kann therapeutischen Nutzen haben

Fibrose ist eine schädliche Ansammlung von überschüssigem fibrösem Gewebe, die zu Narbenbildung und schließlich zum Verlust der Organfunktion führt. Obwohl es jedes Gewebe und Organsystem beeinflussen kann, ist es am häufigsten in Herz, Leber, Lunge, Peritoneum und Niere. Das fibrotische Narbengewebe besteht aus extrazellulären Matrixproteinen, wie Typ I-Kollagen, Proteoglykanen und Fibronektin.
Regulus, ein führendes biopharmazeutisches Unternehmen bei der Entdeckung und Entwicklung innovativer Medikamente, die auf microRNAs abzielen, hat eine Reihe von microRNAs entdeckt, die den physiologischen Regulationsmechanismus der Fibrose beeinträchtigen, und hat ihre neuen präklinischen Studienergebnisse im Science Translational Medicine Journal veröffentlicht -21 trug zur Fibrogenese bei und es kann ein geeigneter Kandidat als Ziel für antifibrotische Therapien sein.
MicroRNA im Menschen sind kleine RNA-Moleküle, die typischerweise 20 bis 25 Nukleotide lang sind, die nicht für Proteine ​​kodieren, sondern die Genexpression regulieren. Sie wurden im letzten Jahrzehnt entdeckt und stellen einen der aufregendsten wissenschaftlichen Durchbrüche der jüngeren Geschichte dar. Forscher haben mehr als 700 microRNAs im menschlichen Genom entdeckt, mehr als ein Drittel aller menschlichen Gene, von denen angenommen wird, dass sie von microRNAs reguliert werden.
Da eine einzelne microRNA in der Lage ist, ganze Gen-Netzwerke zu regulieren, gelten diese Moleküle als Hauptregulatoren des menschlichen Genoms. microRNAs haben ihre integrale Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen wie Immunantwort, Zellzykluskontrolle, Metabolismus, Virusreplikation, Stammzelldifferenzierung und menschlicher Entwicklung nachgewiesen.
Die meisten microRNAs sind über mehrere Spezies hinweg konserviert, was darauf hindeutet, dass diese Moleküle eine evolutionäre Bedeutung als Modulatoren kritischer biologischer Pfade haben. MicroRNA-Expression oder -Funktion, hat gezeigt, dass sich in vielen Zuständen, wenn Krankheiten, wie Krebs, Herzinsuffizienz und Virusinfektionen wesentlich ändern.
Durch gezieltes Ansteuern von microRNAs mit anti-miRs, Antisense-Oligonukleotid-Inhibitoren von microRNAs oder miR-mimics, doppelsträngigen Oligonukleotiden als Ersatz für microRNA-Funktion, hat die Forschung ein neues Potenzial für eine neuartige Klasse von Therapeutika entdeckt, die einen einzigartigen Ansatz für die Behandlung von Krankheiten bieten durch Modulation der gesamten biologischen Wege.
Neil W. Gibson, Ph.D., der Chief Scientific Officer von Regulus gab bekannt:

"Wir freuen uns über die veröffentlichten Ergebnisse, die zeigen, dass die gezielte Anwendung von MiR-21 mit proprietären Anti-miR-Oligonukleotiden in präklinischen Modellen Nierenfibrose wirksam verhindert. Wir planen, in diesem Jahr einen Anti-miR-21-Entwicklungskandidaten für die klinische Entwicklung in der Klinik auszuwählen in naher Zukunft und sind begeistert von dem Potenzial, diese innovative Behandlung Patienten mit fibrotischen Erkrankungen zu bieten. "

Dr. Duffield, MD, Ph.D. Associate Professor für Medizin, in der Abteilung für Nephrologie, an der Universität von Washington erklärte:
"Die Expression von miR-21 wurde in fibrotischen Nierenproben von Tiermodellen und menschlichen Patientenproben erhöht. Die genetische Deletion von miR-21 in präklinischen Modellen schützte die Nieren vor Fibrose und die Behandlung mit gegen miR-21 gerichteten anti-miRs blockierte ebenfalls die Fibrose in Präklinische Modelle Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass Anti-MiR-21 bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung einen therapeutischen Nutzen haben könnte. "

Die Studie konzentrierte sich auf Fibrosestargets miR-21, die Zellen in fibrotischen Geweben von Menschen erhöhen. Laut früherer präklinischer Forschung von Regulus können therapeutische Oligonukleotide, die gegen miR-21 (anti-miR-21) gerichtet sind, in präklinischen Modellen die Fibrose senken, indem sie die Expression extrazellulärer Matrixproteine ​​reduzieren. Obwohl viele Menschen derzeit von fibrosebedingten Krankheiten betroffen sind, gibt es nur wenige Therapien, um diese verheerende Krankheit gezielt zu behandeln.
Regulus und Mitarbeiter von der University of Washington untersuchten die Wirkung von miR-21 bei Nierenfibrose, und obwohl sie bei der genetischen Deletion von miR-21 in Mäusen keine offensichtliche Abnormalität entdeckten, beobachteten sie, dass diese miR-21 Knockout-Mäuse weniger Fibrose aufwiesen als Antwort auf eine Nierenverletzung, die in Wildtyp-Mäusen, die mit Anti-miR-21-Oligonukleotiden behandelt wurden, phenokopiert wurde.
Die Forscher analysierten Genexpressionsprofile und detektierte Gengruppen, insbesondere diejenigen, die am Lipidmetabolismus und der verstärkten Produktion von Sauerstoffradikalen beteiligt sind, die an Stoffwechselwegen beteiligt waren, die in Abwesenheit von miR-21 hochreguliert waren. Sie beobachteten, dass durch die systematische Verabreichung von anti-miR-21 die schädlichen Wirkungen von miR-21 bei Nierenverletzungen erfolgreich rückgängig gemacht wurden.
Die Ergebnisse der beiden Mausmodellstudien belegen, dass miR-21 zur Fibrogenese und Epithelverletzung in den Nieren beiträgt. Darüber hinaus unterstützen die Ergebnisse, dass miR-21 ein geeignetes Kandidatenziel für antifibrotische Therapien ist.
Geschrieben von Petra Rattue
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