Zystische Fibrose Entwicklung besser verstanden

Laut einem Bericht in der Open-Access-Zeitschrift PLoS Computational Biology gibt es einen spezifischen molekularen Mechanismus, der für die Entwicklung der Mukoviszidose verantwortlich sein könnte. Die Forscher der University of North Carolina von Chapel Hill weisen darauf hin, dass ein besseres Verständnis der Krankheit helfen kann, neue korrigierende Behandlungen zu entwickeln.
Etwa 1 von 3000 Kindern wird jedes Jahr in den USA mit Mukoviszidose (CF) geboren. Es ist eine tödliche Krankheit, die durch ein defektes Gen verursacht wird, das eine missgebildete Form eines Proteins hervorruft, das Transmembrandurchlässigkeitsregler (CFTR) genannt wird. Da ihre Körper das mutierte Protein schnell entfernen, haben Menschen, die an CF leiden, nicht die notwendige Menge an CFTR für die richtigen zellulären Funktionen. Insbesondere findet die Proteindeletion in einer Hauptdomäne von CFTR statt, die NBD1 genannt wird. Frühere experimentelle Forschung legt nahe, dass die Mutante NBD1 eher faltfold als normale NBD1 ist, und das Ergebnis ist eine vorzeitige Degradation von CFTR.
Teamleiter Nikolai Dokholyan berichtet, dass die molekulare Basis der erhöhten Neigung zur Fehlfaltung in CF unbekannt ist. "Das Verständnis der molekularen Ätiologie der Krankheit ist ein Schlüsselschritt zur Entwicklung pharmazeutischer Strategien, um diese Krankheit zu bekämpfen", bemerkt Dokholyan.
Die Forscher verwendeten Molekulardynamik-Simulationen, bei denen mehrere Simulationen analysiert wurden, wie sich normales und mutiertes NBD1 falten. Dies ist wie ein virtuelles Experiment, bei dem Atome und Moleküle sich nach bekannten physikalischen Gesetzen verändern können. Das virtuelle Experiment lässt Forscher sehen, wie sich Atome tatsächlich bewegen. Bei der Analyse des NBD1-Proteins zeigten die Simulationen, dass die Mutante NBD1 dazu führt, dass sich CF tendenziell häufiger faltet.
Darüber hinaus konnten die Forscher wichtige Paare von Aminosäureresten identifizieren, die zusammenkommen müssen, damit NBD1 korrekt gefaltet wird. Sie identifizierten die Rückstände durch Analyse der Strukturen von normalen und mutierten NBD1-Domänen. Da die Wechselwirkungen Modulatoren der CFTR-Faltung sind, sind sie potentielle Modulatoren von CF.
"Computersimulationen nähern uns unserem Verständnis von Naturphänomenen. Dass unsere Simulationen mit bekannten experimentellen Studien korrelieren, ist bemerkenswert", sagte Dokholyan. "Noch wichtiger ist, dass die molekularen Details der anomalen NBD1-Faltung Leitlinien für das Design kleinmolekularer Medikamente zur Korrektur der häufigsten und pathogensten Mutation in CFTR bieten."
Verminderte Selbst-Chaperon-Aktivität der DF508-Mutante von CFTR führt zu ProteinfehlfaltungSerohijos AWR, Hegeds T, Riordan JR, Dokholyan NV
PLoS Computational Biology (2008). 4 (2): e1000008.
doi: 10.1371 / journal.pcbi.1000008
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Geschrieben von: Peter M Crosta

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