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Dix pour cent des bébés nés avec une cardiopathie congénitale ont des mutations génétiques survenues dans l'utérus, c'est-à-dire qu'ils n'ont pas hérité des mutations génétiques de leurs parents, ont rapporté les chercheurs dans le numéro du 12 mai de la revue Nature .
Des milliers d'enfants naissent chaque année avec un cœur gravement mal formé. Ces troubles sont collectivement appelés «cardiopathies congénitales» ou malformations cardiaques congénitales. Congénital signifie que vous êtes né avec elle. Congénital ne signifie pas nécessairement qu'il est hérité; Les maladies cardiaques congénitales, par exemple, peuvent être héréditaires, être dues à des anomalies génétiques survenant après la conception, à des composants dans l'environnement intra-utérin ou à d'autres facteurs.
Le défaut associé à une cardiopathie congénitale obstrue le flux sanguin dans le cœur ou les vaisseaux avoisinants ou provoque une circulation anormale du sang dans le cœur. La cardiopathie congénitale est une anomalie congénitale fréquente et une cause majeure de décès associée à des anomalies congénitales.
De nombreuses malformations cardiaques congénitales peuvent être réparées par chirurgie. Cependant, les experts ne peuvent pas expliquer pleinement ce qui les cause ou comment les prévenir. Selon de nouvelles recherches, environ 10% des malformations cardiaques congénitales sont causées par des anomalies génétiques non présentes chez les parents du nourrisson .

Mutations spontanées derrière certains cas de cardiopathie congénitale

Un grand nombre de bébés nés avec des anomalies cardiaques ont des parents et des frères et soeurs avec un cœur sain. Cela suggère que les maladies sont également causées par de nouvelles mutations génétiques qui surviennent spontanément, c'est-à-dire après la conception. On les appelle parfois des mutations de novo - des mutations que ni les parents ni les parents ne possédaient ni ne transmettaient.
"Les mutations chez les patients atteints de cardiopathie congénitale étaient beaucoup plus fréquentes dans les gènes fortement exprimés dans le cœur en développement."
Christine E. Seidman
Richard Lifton, chercheur au Howard Hughes Medical Institute (HHMI), également à la Yale School of Medicine, a déclaré: "Jusqu'à récemment, nous n'avions tout simplement pas la technologie nécessaire pour tester cette possibilité." L’équipe de recherche comprenait également Christine Seidman, une chercheuse du HHMI à l’hôpital Brigham and Women's Hospital de Boston, ainsi que des scientifiques de Columbia, Mt. Sinaï et l'Université de Pennsylvanie. Ils ont collaboré à l'étude des maladies cardiaques congénitales par le biais du Consortium de génomique cardiaque pédiatrique (qui fait partie de l'Institut national du poumon et du sang).
L'équipe a utilisé des technologies de séquençage robustes pour comparer les régions du génome codant pour les protéines chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints de cardiopathie congénitale et les enfants en bonne santé et leurs parents. Ils ont constaté qu'environ 10% des cas graves de cardiopathie congénitale étaient dus à des mutations de novo .

De nombreuses mutations trouvées dans l'épigénome

Lifton a expliqué que les malformations cardiaques congénitales graves étaient causées par des mutations dans des centaines de gènes différents - elles étaient concentrées dans une voie régulant les gènes clés du développement. Ces gènes affectent un système d'étiquettes chimiques qui modifient l'expression des gènes - l'épigénome.
Les enquêteurs ont commencé par rassembler et analyser des données génomiques provenant de 362 familles où les deux parents étaient "en bonne santé" sans antécédents familiaux de problèmes cardiaques, mais avaient un enfant atteint d'une cardiopathie congénitale grave. Après avoir comparé les génomes au sein de ces familles, ils ont pu détecter les mutations de l'ADN qui n'étaient présentes que chez l'enfant (mais pas chez ses parents). Ils ont également recruté 264 familles dont les parents et la progéniture n'avaient aucun problème cardiaque, afin de comparer les mutations de novo des enfants en bonne santé.
Les scientifiques ont concentré leur recherche de mutations génétiques sur "l'exome". L'exome se compose de tous les exons du génome, qui sont les portions codantes des gènes. C'est là que surviennent généralement les mutations provoquant des maladies.
Tous les enfants (avec et sans cardiopathie congénitale) avaient plus ou moins le même nombre de mutations de novo, soit un peu moins d'une mutation altérant les protéines. Cependant, il y avait une nette différence quant à l'emplacement de ces mutations. Seidman a déclaré: "Les mutations chez les patients atteints d'une cardiopathie congénitale ont été trouvées beaucoup plus fréquemment dans les gènes fortement exprimés dans le cœur en développement."
Seidman a expliqué que les nourrissons atteints d'une cardiopathie congénitale grave étaient 7, 5 fois plus susceptibles de présenter une mutation nocive dans les gènes exprimés dans le cœur en développement .
Des mutations ont été trouvées dans une gamme de gènes chez les enfants. Cependant, une voie particulière était clairement enrichie chez les nourrissons souffrant de malformations cardiaques. Cette voie aide à réguler l'activité des gènes en régulant la manière dont l'ADN est emballé dans les cellules. Notre ADN est enroulé autour des histones (types de protéines), des étiquettes chimiques appelées groupes méthyle sont ajoutées aux histones pour contrôler quels gènes sont activés ou désactivés.
Chez les nourrissons atteints d'une cardiopathie congénitale, les auteurs ont détecté des mutations excessives dans les gènes qui affectent la méthylation des histones à deux endroits qui régulent les gènes clés du développement.
Dans l'ensemble, Lifton, Seidman et son équipe ont découvert que les mutations de novo causaient 10% des maladies cardiaques congénitales graves . Lifton a expliqué qu'environ un tiers de cette contribution provient de la voie d'histone-méthylation. Une mutation dans une seule copie d'un gène dans cette voie peut suffire à augmenter considérablement le risque d'anomalie cardiaque.
La recherche des mutations de novo en utilisant le séquençage direct des régions codant les protéines dans le génome humain n'a été effectuée qu'avec une autre affection congénitale relativement majeure, à savoir l'autisme. Dans cette analyse, Lifton et son équipe ont détecté des mutations dans certains des mêmes gènes mutés chez des patients atteints d'une cardiopathie congénitale. La même voie semble être également impliquée dans l'autisme. Les auteurs estiment que "cette voie peut être perturbée dans une variété de troubles congénitaux".
L'identification des mutations peut ne pas aider à prévenir l'apparition des maladies cardiaques, mais le fait de savoir qu'elles sont présentes peut aider les médecins à fournir un traitement plus efficace et plus rapide.
Seidman a déclaré: «Après avoir réparé le cœur de ces enfants, certains enfants réussissent très bien et d’autres, mal.
Les experts soupçonnent depuis longtemps que certains problèmes cardiaques congénitaux sont probablement dus à des mutations de novo .
Selon des chercheurs de l'Université d'East Anglia, les origines de la cardiopathie congénitale pourraient être retracées jusqu'aux premières étapes du développement embryonnaire.
Ecrit par Christian Nordqvist
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