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Ein Schlüsselmechanismus, der bei Menschen mit Diabetes zur Schädigung von Blutgefäßen beiträgt, wurde von Forschern an der medizinischen Fakultät der Universität von Washington in St. Louis festgestellt.
Blutgefäßprobleme sind eine häufige Diabetes-Komplikation. Viele der fast 26 Millionen Amerikaner mit der Krankheit stehen vor der Aussicht auf Amputationen, Herzinfarkt, Schlaganfall und Sehverlust wegen beschädigter Gefäße.
Die Forscher der Washington University berichten im Journal of Biological Chemistry, dass Studien an Mäusen zeigen, dass der Schaden zwei Enzyme zu involvieren scheint: Fettsäuresynthase (FAS) und Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS), die in den Blutgefäßwänden interagieren .
"Wir wussten bereits, dass es bei Diabetes einen Defekt in den Endothelzellen gibt, die die Blutgefäße auskleiden", sagt Erstautor Xiaochao Wei, PhD. "Menschen mit Diabetes haben auch einen niedrigen Fettsäuresynthase-Spiegel. Aber dies ist das erste Mal, dass wir diese Beobachtungen miteinander verknüpfen konnten."
Wei ist Postdoktorand im Labor von Clay F. Semenkovich, MD, Herbert S. Gasser Professor für Medizin, Professor für Zellbiologie und -physiologie und Leiter der Abteilung für Endokrinologie, Stoffwechsel und Lipidforschung.
Wei studierte Mäuse, die genetisch verändert wurden, um FAS in allen ihren Geweben herzustellen, mit Ausnahme der Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden. Diese so genannten FASTie-Mäuse hatten Probleme in den Gefäßen, die denen ähnlich waren, die bei Tieren mit Diabetes beobachtet wurden.
"Es stellt sich heraus, dass es starke Parallelen zwischen der vollständigen Abwesenheit von FAS und den Defiziten bei FAS gibt, die durch Insulinmangel und Insulinresistenz verursacht werden", sagt Semenkovich.
Beim Vergleich von FASTie-Mäusen mit normalen Tieren sowie Mäusen mit Diabetes stellten Wei und Semenkovich fest, dass Mäuse ohne FAS und mit niedrigem FAS-Gehalt keine Substanz herstellen konnten, die Stickoxid-Synthase an Endothelzellen in Blutgefäßen verankert.
"Wir wissen seit vielen Jahren, dass NOS an der Wand des Schiffes verankert werden muss, um Wirkung zu erzielen", sagt Semenkovich. "Xiaochao hat entdeckt, dass die Fettsäuresynthase bevorzugt ein Lipid bildet, das an NOS bindet, so dass es an die Zellmembran hakt und normale, gesunde Blutgefäße produziert."
Bei den FASTie-Mäusen waren Blutgefäße undicht, und in Fällen, in denen das Gefäß verletzt war, waren die Mäuse nicht in der Lage, neues Blutgefäßwachstum zu erzeugen.
Der eigentliche Mechanismus zur Bindung von NOS an die Endothelzellen wird Palmitoylierung genannt. Ohne FAS verlieren die gentechnisch veränderten Mäuse die NOS-Palmitoylierung und sind nicht in der Lage, NOS so zu modifizieren, dass es mit der Endothelzellmembran wechselwirkt. Das führt zu Problemen mit Blutgefäßen.
"Bei Tieren, die in Endothelzellen keine Fettsäuresynthase und normale Stickoxidsynthase haben, sahen wir viele undichte Blutgefäße", erklärt Semenkovich. "Die Mäuse waren auch anfälliger für die Folgen einer Infektion, und sie konnten die aufgetretenen Schäden nicht reparieren - Probleme, die auch bei Diabetikern häufig auftreten."
In einer Reihe von Experimenten unterbrachen die Forscher den Blutfluss im Bein einer normalen Maus und in einer FASTie-Maus.
"Die Kontrolltiere haben die Bildung von Blutgefäßen schnell wiedererlangt", sagt Semenkovich, "aber bei den Tieren, die so modifiziert wurden, dass ihnen die Fettsäuresynthase fehlte, passierte das nicht."
Es ist jedoch ein langer Weg von einer Maus zu einer Person, so dass die Forscher als nächstes menschliche Endothelzellen untersuchten, und sie fanden heraus, dass ein ähnlicher Mechanismus am Werk war.
"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass, wenn wir ein Medikament oder ein anderes Enzym zur Förderung der Fettsäure-Synthase-Aktivität, speziell in Blutgefäßen, verwenden können, es für Patienten mit Diabetes hilfreich sein könnte", sagt Wei. "Wir konnten auch zeigen, dass die Palmitoylierung von Stickstoffmonoxid-Synthase bei Diabetes gestört ist, und wenn wir einen Weg finden, die Palmitoylierung von NOS zu fördern, sogar unabhängig von der Fettsäuresynthase, ist es möglich, einige der vaskulären zu behandeln Komplikationen von Diabetes. "
Und es sollte nicht wichtig sein, ob eine Person Typ-1-Diabetes hat und nicht Insulin oder den häufiger auftretenden Typ-2-Diabetes herstellen kann, bei dem eine Person resistent gegen Insulin wird.
"Das ist eine der wichtigsten Erkenntnisse", sagt Semenkovich. "Es spielt keine Rolle, ob es sich um Insulinmangel oder Insulinresistenz handelt: Beide sind mit Defekten des FAS verbunden."
Anmerkungen:
Wei X, Schneider JG, Shenouda SM, Lee A, Towler DA, Chakravarthy MV, Vita JA, Semenkovich CF. Die De-novo-Lipogenese erhält die vaskuläre Homöostase durch Endothelstickstoffoxid-Synthetase (eNOS) -Palmitoylierung, Journal of Biological Chemistry, vol. 286 (4), S. 2933-2945. 28. Januar 2011.
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Institute of Diabetes, Verdauungs- und Nierenkrankheiten und des National Heart, Lung und Blood Institute der National Institutes of Health sowie durch Auszeichnungen der American Heart Association und der American Diabetes Association unterstützt.
Quelle: Washington University School of Medicine

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