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Laut einer Studie, die in der Dezember-Ausgabe von Chemistry & Biology veröffentlicht wurde, wurde von einem Untersuchungsteam unter Leitung des Biochemikers Scott Garman an der Universität eine entscheidende Wechselwirkung entdeckt, die zu einer neuartigen Behandlung der Fabry-Krankheit (einer seltenen Stoffwechselstörung im Kindesalter) führen könnte von Massachusetts Amherst. Darüber hinaus werden die Forscher weitere Proteinfaltungsstörungen wie Parkinson, Huntington und Alzheimer verstehen.
Die Fabry-Krankheit wird durch das Fehlen oder das fehlerhafte Alpha-Galactosidase (& agr; -GAL) -Enzym verursacht, das benötigt wird, um Lipide zu metabolisieren. Wenn das Enzym normal funktioniert, baut es im Lysosom (dem Recyclingzentrum der Zelle) ein öliges Lipid ab, das als GB3 bekannt ist. Individuen mit der Krankheit haben eine Mutation in dem Gen, das α-GAL kontrolliert. Diese Mutation verursacht einen unzureichenden Abbau der Lipide, was zu einer toxischen Lipidbildung in den Augen, den Blutgefäßen, den Nieren, dem vegetativen Nervensystem und dem kardiovaskulären System führt.
Das mutierte Gen verursacht Schäden, indem es ein fehlgefaltetes Protein erzeugt, das ein instabiles, schlecht funktionierendes α-GAL-Enzym produziert. Diese Proteine ​​werden erst aktiv, wenn sie in präzise Formen gefaltet werden. Die einzige Therapie, die derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für lysosomale Speicherkrankheiten wie Fabry-, Gaucher- und Pompe-Erkrankungen zugelassen wird, ist die Enzymersatztherapie (ERT). ERT reinigt und ersetzt beschädigte & agr; -GAL-Enzyme, jedoch ist es ein komplizierter und teurer Prozess, der die Verabreichung durch einen Arzt erfordert.
Anstatt das mutierte Enzym zu ersetzen, befindet sich eine neue Behandlung für die Fabry-Krankheit, die pharmakologische Chaperon (PC) -Therapie genannt wird, derzeit in klinischen Phase-III-Studien. Garman erklärt:

"Es beruht auf der Verwendung kleinerer" Chaperon "-Moleküle, um Proteine ​​auf dem richtigen Weg zur richtigen Faltung zu halten, aber ihr biochemischer Mechanismus ist nicht gut verstanden."

Garman und sein Team zeigen Ergebnisse einer gründlichen Untersuchung der biophysikalischen und biochemischen Basis von zwei winzigen Molekülen auf der atomaren Ebene, um das Enzym möglicherweise zu stabilisieren. Laut Garman könnte ihre Verwendung in der pharmakologischen Chaperon-Therapie in Zukunft wesentlich billiger als ERT sein und oral eingenommen werden.
Diese Studie, die das Verständnis für eine ganze Klasse molekularer Chaperone verbessert, stellt das Kernstück der Doktorarbeit von Umass Amherst-Studentin Abigail Guce dar. Weitere Mitglieder der Studie sind Diplomanden Jerome Rogich und Nat Clark. Die National Institutes of Health unterstützten die Untersuchung.
Garman erklärt:
"Die Interaktionen, die wir untersuchten, sind genau die Dinge, die in der klinischen Studie gerade vorkommen. Das gleiche Konzept wird jetzt auch bei anderen Proteinfaltungserkrankungen wie Parkinson und Alzheimer angewendet. Viele medizinische Forscher versuchen, Proteine ​​durch Verwendung von Fehlfaltung zu halten kleine Chaperonmoleküle. Unsere Studien haben definitiv das Verständnis dafür verbessert, wie man das macht. "

Im vorliegenden Bericht untersuchten Garman und das Team die Fähigkeit von zwei winzigen Chaperon-Molekülen, 1-Deoxygalactononjirimycin (DGJ) und Galactose, das α-GAL-Enzym zu erhalten, um zu verhindern, dass es unter verschiedenen Umständen wie unterschiedlichen pH-Werten und hoher Temperatur auflöst .
Die Forscher fanden heraus, dass jedes Chaperon extrem unterschiedliche Affinitäten aufweist: Galactose bindet lose an das Enzym, DGJ bindet fest an das α-GAL-Enzym, zusätzlich unterscheiden sich DGJ und Galactose nur in zwei Atompositionen.
Garman erklärt:
"Enge ist besser, weil Sie weniger von der Droge für die Behandlung verwenden können. Wir können jetzt die hohe Kraft von DGJ erklären, seine feste Bindung, bis zu einzelnen Atomen."

Wie in der vorliegenden Studie wurden in Voruntersuchungen Röntgenkristallographie verwendet, um 3D-Bilder aller Atome im Enzym zu entwickeln, um einen Einblick zu erhalten, wie es seine metabolische Mission leitet. Darüber hinaus entdeckten die Wissenschaftler von Umass Amherst einen anderen Bindungsort für winzige Moleküle auf menschlichen α-GAL-Enzymen, der noch nie zuvor gesehen wurde.
Die Kristallographie an den beiden Chaperonen, die an das Enzym gebunden waren, zeigte, dass nur eine Interaktion zwischen DGJ und dem Enzym für die hohe Affinität von DGJ für das Enzym verantwortlich war. Darüber hinaus demonstrierten zusätzliche Tests, dass die 11- und 12-atomare Chaperon-Fähigkeit die große α-GAL mit 6.600 Atomen vor Verschlechterung und Aufspaltung schützt.
Zum ersten Mal zwangen die Forscher die DGJ, sich lose anzuheften, indem sie eine einzige Veränderung in einer Aminosäure im Enzym erzeugten, was nahe legt, dass eine atomare Wechselwirkung für die hohe Affinität der DGJ verantwortlich ist.
Garman erklärte:
"Es war überraschend zu sehen, dass diese zwei kleinen Moleküle, die sehr ähnlich aussehen, sehr unterschiedliche Affinitäten für dieses Enzym haben, und wir verstehen jetzt warum. Der Iminozucker DGJ hat eine hohe Wirksamkeit aufgrund einer einzigen ionischen Wechselwirkung mit α-GAL. Insgesamt Studien zeigen, dass dieses kleine Molekül das Enzym davon abhält, sich zu entfalten, oder wenn es sich entfaltet, geschieht der Prozess langsamer, alles was man braucht, um Krankheiten zu behandeln. "

Der nächste Schritt für die Forscher besteht darin, die Prinzipien, Experimente und Bewertungen zu verwenden, die sie in dieser Studie über mutierte Enzyme bei anderen menschlichen Krankheiten entwickelt haben, um neuartige Behandlungen für sie und verwandte Störungen zu analysieren.
Geschrieben von Grace Rattue
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