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Ein neues viel versprechendes Enzymziel für eine bestimmte Art von Brustkrebs, Brk, wurde in einer Studie identifiziert, die am 21. August 2008 in den Proceedings der National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlicht wurde.
In einer spezifischen Untergruppe von Brustkrebspatientinnen produzieren die Tumorzellen hohe Mengen des Proteins ErbB2 (auch HER2 genannt), das die Zellen dazu bringt, sich unbegrenzt zu vermehren, eine für alle Krebsarten typische Eigenschaft. Ungefähr einer von vier Patienten gehört zu dieser Gruppe, und ihre klinischen Prognosen sind erheblich schlechter als bei anderen Patienten. Während Herceptin und Lapatinib, die gleichzeitig mit anderen Chemotherapeutika verabreicht werden, die Prognose für viele dieser Patienten verbessert haben, gibt es ein erhebliches Entwicklungspotenzial in diesem Bereich. Insbesondere sind sie in der Lage, ErbB2 zu unterdrücken, sind jedoch nicht gegen alle Tumore wirksam, die es sekretieren. Darüber hinaus werden die Tumore der Patienten in der Regel mit der Zeit resistent.
Laut den Autoren dieser Studie, die von Professor Senthil Muthuswamy, Ph.D. der Cold Spring Harbor Laboratories, geführt wurde, deutete dies an, dass ein anderes Element die Progression dieser Tumoren beeinflussen könnte. "Der begrenzte Erfolg der bestehenden Therapie hat uns vorgeschlagen, dass Faktoren neben ErbB2 oder Proteine, die mit ErbB2 zusammenarbeiten, die Effekte von Herceptin und Lapatinib aufheben könnten", erklärte Dr. Muthuswamy.
ErbB2 ist eine Art von Molekül, das als Rezeptortyrosinkinase bekannt ist. Diese Moleküle, die bei vielen Krebserkrankungen impliziert sind, befinden sich auf der Oberfläche der Zelle und detektieren Hinweise in der Umgebung, die eine Proliferation der Zellen signalisieren. Bei Brustkrebs ist diese Überproduktion oder ErbB2 bei Brustkrebs auf eine Genmutation zurückzuführen, die zu mehreren Kopien des Gens führt.
Brk ist ein weiteres Protein, das aufgrund multipler Kopien seines Gens im Genom diese Art von Amplifikation erfährt. Diese Studie konzentrierte sich auf die potenzielle Verbindung mit Brk, von dem gezeigt wurde, dass es bei vielen Krebsarten, einschließlich zwei Drittel aller Brustkrebse, überproduziert ist. Durch die Analyse der Genome mehrerer Brustkrebspatienten zeigte sich eine Assoziation zwischen ErbB2 und Brk. Um dies zu erreichen, zwangen sie die Produktion beider Wirkstoffe in denselben Zellen und stellten fest, wie sie zusammen arbeiteten, um zu sehen, ob sie im Tandem überproduziert wurden.
Das Team untersuchte Gewebe von mehr als zweihundert Patienten auf Variationen im Genom, die zu mehreren Kopien beider Gene führen könnten. In diesen Proben wurden beide Proteine ​​abnormal amplifiziert. Re-Analyse für die Proteine ​​selbst, anstatt die Gene, zeigte auch, dass die Proteine ​​auch überexprimiert wurden und somit in höheren Konzentrationen in den Zellen der Patienten. Dies deutet darauf hin, dass beide eine wichtige Rolle bei der Entwicklung dieser Art von Krebs spielen könnten, und daher sollten beide Ziele sein. "Unsere Ergebnisse könnten erklären, warum die Strategie, ErbB2-Inhibitoren allein zur Behandlung von Brustkrebs zu verwenden, zu kurz gekommen ist", sagte Dr. Muthuswamy. "Diese Ergebnisse können auch einen Weg zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen ErbB2-positiven Tumoren und solchen, die Resistenz gegen ErbB2-Inhibitoren entwickelt haben, nahelegen - eine Idee, die wir gerne testen möchten."
In weiteren Experimenten wurde dem Team klar, dass Brk isoliert nicht in der Lage war, eine Krebspräpilation zu induzieren und stattdessen die Proliferation von Zellen, die ebenfalls ErbB2 exprimieren, verstärkte, indem sie ihren Eintritt in den Zellzyklus beschleunigte. Laut Dr. Muthuswamy könnte es nützlich sein, diese Proteine ​​als Faktoren beim Autofahren zu betrachten: "Wenn ErbB2 der Beschleuniger ist, der das Auto bewegt, hilft Brk, das Getriebe zu schalten, um mehr Geschwindigkeit zu erreichen."
Somit hilft Brk diesen Tumoren virulent zu werden. Darüber hinaus war das Team in der Lage, Brk in die arzneimittelresistenten Eigenschaften einiger dieser Tumoren einzubeziehen. Dies deutet erneut darauf hin, dass beide in zukünftigen Therapien zielgerichtet sein müssen. Laut Muthuswamy: "Wir müssen möglicherweise ErbB2-exprimierende Krebse mit Drogen sowohl gegen ErbB2 als auch gegen Brk bekämpfen."
Brk könnte auch isoliert sein. Die Wissenschaftler glauben, dass dies eine vernünftige Strategie ist, da der Einfluss von Brk spezifisch für diese Krebszellen zu sein scheint. "Brk fördert nicht die Proliferation normaler Zellen, und seine Expression in normalen Geweben ist auf nicht-proliferierende Zellen beschränkt." So viele Nebenwirkungen, die durch andere Medikamente verursacht werden könnten, die auf weniger spezifische Chemikalien zielen, oder in höheren Konzentrationen in den Zellen sind.
Schließlich könnte Brk bei der Dianosierung von Brustkrebs verwendet werden. "Wir denken auch, dass Brk ein idealer klinischer Marker wäre, der verwendet werden könnte, um sowohl eine Diagnose als auch eine Prognose für Brustkrebs zu stellen", erklärt Dr. Muthuswamy.
Brk wird mit ErbB2 coamplifiziert, um die Proliferation bei Brustkrebs zu fördern
Bin Xiang, Kiranam Chatti, Haoqun Qiu, B. Lakshmi, Alexander Krasnitz, Jim Hicks, Min Yu, W. Todd Miller und Senthil K. Muthuswamy.
Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften, 21. August 2008
doi: 10.1073 / pnas.0805009105
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Über Cold Spring Harbour Labs:
CSHL ist eine private, gemeinnützige Forschungs- und Bildungseinrichtung, die sich der Erforschung von Molekularbiologie und Genetik widmet, um das Verständnis und die Fähigkeit zur Diagnose und Behandlung von Krebs, neurologischen Erkrankungen und anderen Ursachen menschlichen Leidens zu fördern. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte http://www.cshl.edu.
Geschrieben von Anna Sophia McKenney

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