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Bei der Erforschung der Entwicklung des menschlichen Gehirns mit Hilfe eines Mutanten-Frettchen-Modells stolperten Wissenschaftler zufällig auf Hinweise zur Entwicklung unserer übergroßen Gehirne.


Genetisch verändernde Frettchen geben neue Einblicke in die Entwicklung und Evolution des Gehirns.

Menschen sind mit relativ großen Gehirnen gesegnet. Und in den letzten 7 Millionen Jahren - eine kurze Zeitspanne in evolutionärer Hinsicht - hat sich die Größe unserer Gehirne verdreifacht.

Die Hirnrinde, die gewundene und gefaltete Außenschicht, ist besonders beim Menschen. Warum und wie unsere Gehirne so verrückt geworden sind, ist ein viel diskutierter Punkt, und die Beweise sind momentan spärlich.

Hinweise auf genetische und biologische Verschiebungen zu finden, die vor Millionen von Jahren auftraten, ähnelt der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen auf der anderen Seite des Universums. Hin und wieder jedoch lächelt Lady Serendipity über Wissenschaftler.

Vor kurzem führten Forscher von einer Anzahl von Anstalten, einschließlich das Howard Hughes medizinische Institut in Chevy Chase, MD, Yale-Universität in New-Haven, CT und Boston-Kinderkrankenhaus in Massachusetts, eine Reihe Studien durch, die Mikrozephalie betrachten.

Ihre Studien waren fruchtbar und förderten unser Verständnis der Mikrozephalie, aber sie rückten uns auch näher an diese Nadel im fernen Heuhaufen heran. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in der Zeitschrift Nature veröffentlicht .

"Ich bin ausgebildeter Neurologe und studiere Kinder mit Entwicklungshirnerkrankungen", erklärt Dr. Christopher Walsh vom Boston Children's Hospital. "Ich hätte nie gedacht, dass ich in die evolutionäre Geschichte der Menschheit blicken würde."

Wie man Mikrozephalie erforscht

Babys mit Mikrozephalie haben einen viel kleineren Kopf als normal, und ihre Großhirnrinde ist nicht richtig ausgebildet. Dieser Zustand ist oft genetisch bedingt, obwohl er in letzter Zeit auch mit dem Zika-Virus in Verbindung gebracht wurde.

Wie und warum sich der Kortex nicht richtig bildet, ist nicht vollständig geklärt. Ein Grund, warum dieses Thema so schwierig ist, ist das Fehlen eines guten Modells. Am häufigsten wird ein Mausmodell verwendet, aber es ist nicht für den Zweck geeignet.

Mäusegehirne sind, wie Sie vielleicht erwarten, winzig. Außerdem genießen Mäuse nicht die gleiche vielfältige Auswahl an Gehirnzellen wie Menschen und ihr Cortex ist viel glatter.

Das am häufigsten in Mikrozephalie involvierte Gen ist eines, das für ein Protein namens Aspm kodiert. Wenn dieses Gen mutiert ist, wird das Gehirn eines Menschen etwa halb so groß sein.

Bei Mäusen ohne das Gen - Aspm-Knockout-Mäuse genannt - schrumpfen ihre Gehirne jedoch nur um ein Zehntel. Diese kaum wahrnehmbare Veränderung nützt Wissenschaftlern wenig.

Auf der Suche nach einem besseren Modell der Mikrozephalie wandten sich die Forscher um Dr. Walsh und Byoung-Il Bae von der Universität Yale an Frettchen.

Dies mag zunächst eine seltsame Wahl des Tieres zu sein scheinen, aber es macht Sinn; Frettchen sind größer und haben einen komplexen Cortex mit der gleichen Anzahl von Zelltypen wie Menschen. Auch, wie Mäuse, züchten sie schnell und frei.

Dr. Walsh erklärt: "Auf den ersten Blick scheinen Frettchen eine witzige Wahl zu sein, aber sie sind seit 30 Jahren ein wichtiges Modell für die Gehirnentwicklung."

Obwohl Frettchen sich früher als nützlich erwiesen haben, ist wenig über die Genetik der Frettchen bekannt, so dass die Erstellung einer Aspm-Knockout-Version des Tieres eine Herausforderung darstellen würde. Dr. Walsh war jedoch unbeirrt; Er sicherte sich die Finanzierung und machte sich an die Arbeit.

Das Aspm-Knock-Out-Frettchen ist nur das zweite Ko-Frettchen, das die Menschheit je erschaffen hat.

Wie erwartet, waren die Gehirne von Aspm-Knockout-Frettchen um bis zu 40 Prozent kleiner als normal und brachten es der menschlichen Version der Mikrozephalie viel näher. Und wie bei der menschlichen Mikrozephalie war die kortikale Dicke unverändert.

Ein Hinweis auf die Entwicklung des Gehirns

Abgesehen davon, dass sie ein neues und nützliches Modell für die menschliche Mikrozephalie entwarfen, haben die Wissenschaftler auch ihre Zehen in ein viel unlösbareres Problem getaucht: Wie haben wir so große Gehirne entwickelt?

Sie untersuchten, wie sich der Verlust von Apsm auf die Gehirne der Frettchen auswirkte. Die Defekte wurden auf Veränderungen im Verhalten der radialen Gliazellen zurückgeführt.

Radiale Gliazellen entwickeln sich aus Neuroepithelzellen, den Stammzellen des Nervensystems. Diese können sich im Cortex zu einer Reihe verschiedener Zelltypen entwickeln.

Ausgehend von den sich entwickelnden Hirnventrikeln bewegen sich die radialen Gliazellen in Richtung des sich bildenden Cortex. Wenn sich diese Zellen weiter von ihrem Ausgangspunkt entfernen, verlieren sie langsam ihre Fähigkeit, sich zu verschiedenen Arten von Gehirnzellen zu entwickeln.

Das Team fand heraus, dass ein Mangel an Apsm die radialen Gliazellen dazu veranlasste, sich leichter von den Ventrikeln abzulösen und ihre Wanderung früh zu beginnen.

Sobald das Timing abgelaufen war, ging das Verhältnis der radialen Gliazellen zu anderen Zelltypen schief, was zu weniger Nervenzellen im Kortex führte. Apsm fungiert als Regulator, der die Gesamtzahl der kortikalen Neuronen nach oben oder nach unten anordnet. Und hierin liegt der Hinweis auf die Evolution des menschlichen Gehirns.

"Die Natur musste das Problem lösen, die Größe des menschlichen Gehirns zu verändern, ohne das Ganze neu konstruieren zu müssen."

Byoung-Il Bae

Apsm verändert auf diese Weise die Gehirnentwicklung, indem es die Funktion von Zentriolen oder Zellstrukturen, die an der Zellteilung beteiligt sind, beeinflusst. Ohne Apsm funktionieren die Centriolen nicht richtig.

Kürzlich haben einige Gene, die an der Regulation von Zentriolproteinen einschließlich Apsm beteiligt sind, evolutionäre Veränderungen erfahren. Dr. Walsh glaubt, dass es diese Gene sein könnten, die uns von Schimpansen oder unseren entfernten Cousins, den Neandertalern, unterscheiden.

"Es macht im Nachhinein Sinn", sagt Dr. Walsh. "Die Gene, die unsere Gehirne während der Entwicklung zusammenbringen, müssen die Gene sein, die die Evolution optimiert hat, um unser Gehirn größer zu machen."

Durch Veränderung dieses einen Gens kann die Migration der radialen Gliazellen verändert werden und der Kortex kann größer werden. Diese Studien liefern ein neues Modell für Mikrozephalie und einen neuen Einblick in die Entstehung unseres prallen Gehirns.

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