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Die Entdeckung eines Schlüsselenzymmechanismus bei geographischer Atrophie, einem späten Stadium der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) vom "trockenen Typ", lässt auf zwei mögliche neue Therapien für eine Hauptursache unbehandelbarer Blindheit in der industrialisierten Welt hoffen.
Der Augenarzt Dr. Jayakrishna Ambati von der University of Kentucky in den USA fand heraus, dass eine Anhäufung eines toxischen RNA-Typs, genannt Alu-RNA, bei Patienten mit geographischer Atrophie zum Absterben von Retinalzellen und bei gesunden Patienten zu einem Enzym führt Der so genannte "Dicer" zerlegt die Alu-RNA-Partikel.
Sie schreiben über ihre Ergebnisse in einem Artikel, der in der Online-Ausgabe von Nature vom 6. Februar veröffentlicht wurde.
Die Arbeit beschreibt auch zum ersten Mal, wie ein großer Teil des menschlichen Genoms, von dem man glaubte, dass es nur "Junk-DNA" enthielt, tatsächlich eine Rolle bei der Entstehung von Krankheiten spielen könnte.
Neben dieser Entdeckung hat Ambatis Labor zwei vielversprechende neue Therapien entwickelt, um eine geographische Atrophie bei AMD zu verhindern.
Eine geographische Atrophie, für die es derzeit keine wirksame Behandlung gibt, tötet retinale pigmentierte Epithelzellen ab und tritt in den späteren Stadien des "trockenen Typs" der Makuladegeneration auf. Etwa 10 Millionen ältere Amerikaner haben AMD, und etwa 1 Million sind von der Krankheit geblendet.
Ambati, der Professor und stellvertretender Vorsitzender der Abteilung für Augenheilkunde und visuelle Wissenschaften und der Dr. E Vernon und Eloise C Smith Stiftungslehrstuhl für Makuladegeneration Forschung an der Universität von Kentucky College of Medicine ist, sagte der Presse, sie fanden eine dramatische Reduktion von das Dicer-Enzym in der Netzhaut von Patienten mit geographischer Atrophie.
"Wenn die Dicer-Werte abnehmen, wird das Kontrollsystem kurzgeschlossen und zu viel Alu-RNA akkumuliert. Dies führt zum Tod der Netzhaut", erklärte er.
Alu-Elemente sind wie wiederkehrende Phrasen im Text des menschlichen Genoms. Sie bestehen aus etwa 300 Basenpaaren (dem Alphabetcode des Genoms) und machen einen überraschend großen Teil des Genoms aus, etwa 11 Gewichtsprozent.
Bislang war ihre Funktion unbekannt, weshalb sie als "Junk-DNA" oder als Teil des "dunklen" Genoms beschrieben wurden.
Die Entdeckung, dass Alu-Elemente toxisch sein und von Dicer kontrolliert werden können, sollte für Wissenschaftler von großem Interesse sein, sagte Ambati.
Er und sein Team haben basierend auf der Entdeckung zwei mögliche Therapien entwickelt und demonstriert, wie sie mit Labormodellen arbeiten.
Die erste Therapie überexprimiert Dicer, um die Spiegel des Enzyms in der Retina zu erhöhen.
Die zweite blockiert die Alu-RNA mit einem "Antisense" -Oligonukleotid, das sie bindet und abbaut.
Die Universität von Kentucky hat Patente für beide Therapien beantragt und Ambati und sein Team hoffen, bis Ende des Jahres klinische Studien beginnen zu können.
Wissenschaftler haben die Nachrichten mit Begeisterung begrüßt.
Dr. Paul Sieving, Direktor des National Eye Institute in den USA sagte:
"Diese Ergebnisse liefern wichtige neue Hinweise auf die biologische Basis der geographischen Atrophie und können Wege zur Intervention bieten, indem sie die toxische Akkumulation abnormaler RNA-Produkte verhindern."
Dr. Napoleone Ferrara, Forscher bei Genentech und Mitglied der National Academy of Sciences und Lasker-DeBakey Preisträger, stimmt zu:
"Ambatis neueste Forschung liefert wichtige mechanistische Einblicke in die geographische Atrophie, und die Identifizierung dieses neuen Weges könnte zu neuen therapeutischen Zielen für eine Hauptursache für Blindheit führen", sagte er.
Dr. Stephen J. Ryan, Präsident des Doheny Eye Institute und Mitglied des Institute of Medicine, sagte, die Studie habe "weitreichende Implikationen" für die zukünftige Forschung:
"Die Autoren haben eine wichtige Forschungslinie mit echten Möglichkeiten für zukünftige therapeutische Intervention für Patienten mit geographischer Atrophie eröffnet", sagte er.
"DICER1-Defizit induziert die Alu-RNA-Toxizität bei altersbedingter Makuladegeneration."
Hiroki Kaneko, Sami Dridi, Valeria Tarallo, Bradley D. Gelfand, Benjamin J. Fowler, Won Gil Cho, Mark E. Kleinman, Steven L. Ponysan, William W. Hauswirth, Vince A. Chiodo, Katalin Karikó, Jae Wook Yoo, Dong-ki Lee, Majda Hadziahmetovic, Ying Lied, Smita Misra, Gautam Chaudhuri, Frank W. Buaas, Robert E. Braun, David R. Hinton, Qing Zhang, Hans E. Grossniklaus, Jan M. Provis, Michele C. Madigan, Ann H. Milam, Nikki L. Justice, Romulo JC Albuquerque, Alexander D. Blandford, Sascha Bogdanovich, Yoshio Hirano, Jassir Witta, Elaine Fuchs, Dan R. Littman, Balamurali K. Ambati, Charles M. Rudin, Mark MW Chong, Patrick Provost, Jennifer F. Kugel, James A. Goodrich, Josua L. Dunaief, Judit Z. Baffi und Jayakrishna Ambati.
Natur Online veröffentlicht am 6. Februar 2011
DOI: 10.1038 / nature09830
Zusätzliche Quelle: University of Kentucky (6. Februar 2011 Pressemitteilung).
Geschrieben von: Catharine Paddock, PhD

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