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Zehn Prozent der Babys mit angeborenen Herzfehlern haben genetische Mutationen, die im Mutterleib aufgetreten sind, dh sie haben die genetischen Mutationen nicht von ihren Eltern geerbt, berichteten Forscher in der 12. Mai Ausgabe der Zeitschrift Nature .
Tausende Kinder werden jährlich mit schwer missgebildeten Herzen geboren. Diese Störungen werden zusammenfassend als "angeborene Herzkrankheit" oder angeborene Herzfehler bezeichnet. Angeboren bedeutet, dass Sie damit geboren sind. Angeboren bedeutet nicht notwendigerweise, dass es vererbt wird; Angeborene Herzkrankheit, zum Beispiel, kann vererbt werden, könnte aufgrund von genetischen Anomalien, die nach der Konzeption auftreten, Komponenten in der intrauterinen Umgebung oder anderen Faktoren sein.
Der mit angeborenen Herzfehlern assoziierte Defekt behindert entweder den Blutfluss im Herzen oder in der Nähe von Gefäßen oder bewirkt, dass Blut abnormal durch das Herz fließt. Angeborene Herzkrankheit ist ein häufiger Geburtsfehler und eine Haupttodesursache in Verbindung mit Geburtsfehlern.
Viele angeborene Herzfehler können mit einer Operation repariert werden. Experten können jedoch nicht vollständig erklären, was sie verursacht oder wie sie verhindert werden können. Neuen Untersuchungen zufolge werden etwa 10% der angeborenen Herzfehler durch genetische Anomalien verursacht, die bei den Eltern des Kindes nicht vorhanden sind .

Spontane Mutationen hinter einigen angeborenen Herzfehlern

Eine große Anzahl von Babys mit Herzfehlern haben Eltern und Geschwister mit gesunden Herzen. Dies legt nahe, dass Krankheiten auch durch neue genetische Mutationen verursacht werden, die spontan, dh nach der Empfängnis, auftreten. Sie werden manchmal als De-novo- Mutationen bezeichnet - Mutationen, die weder Eltern noch Menschen übertragen haben.
"Die Mutationen bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern wurden viel häufiger bei Genen gefunden, die im sich entwickelnden Herzen stark exprimiert werden."
Christine E. Seidman
Howard Hughes Medizinisches Institut (HHMI), Richard Lifton, der ebenfalls an der Yale School of Medicine arbeitet, sagte: "Bis vor kurzem hatten wir einfach nicht die Technologie, um diese Möglichkeit zu testen." Zum Forschungsteam gehörten auch Christine Seidman, eine HHMI-Forscherin am Brigham and Women's Hospital in Boston, sowie Wissenschaftler aus Columbia, Mt. Sinai und die Universität von Pennsylvania. Sie arbeiteten zusammen, um angeborene Herzkrankheiten über das Pediatric Cardiac Genomics Consortium (Teil des National Heart Lung and Blood Institute) zu untersuchen.
Das Team verwendete robuste Sequenziertechnologien, um die Protein-kodierenden Genomregionen bei Säuglingen und Kleinkindern mit angeborenen Herzfehlern und gesunden Kindern und deren Eltern zu vergleichen. Sie fanden heraus, dass etwa 10% der schweren Fälle von angeborenen Herzfehlern durch De-novo- Mutationen verursacht wurden .

Viele Mutationen im Epigenom gefunden

Lifton erklärte, dass schwere angeborene Herzfehler durch Mutationen in vielen hundert verschiedenen Genen verursacht wurden - sie konzentrierten sich auf einen Stoffwechselweg, der wichtige Entwicklungsgene reguliert. Diese Gene beeinflussen ein System von chemischen Tags, die die Genexpression verändern - das Epigenom.
Die Forscher begannen damit, genomische Daten von 362 Familien zu sammeln und zu analysieren, bei denen beide Elternteile "gesund" waren und keine Herzprobleme in der Familie hatten, sondern ein Kind mit schweren angeborenen Herzfehlern hatten. Nach dem Vergleich der Genome innerhalb dieser Familien konnten sie erkennen, wo die DNA-Mutationen waren, die nur im Kind vorhanden waren (aber nicht seine / ihre Eltern). Sie rekrutierten auch 264 Familien, deren Eltern und Nachkommen keine Herzprobleme hatten, um de novo Mutationen gesunder Kinder zu vergleichen.
Die Wissenschaftler konzentrierten ihre Genmutationssuche auf das "Exom". Das Exom besteht aus allen Exons des Genoms, die die kodierenden Teile der Gene sind - hier treten normalerweise krankheitserregende Mutationen auf.
Alle Kinder (mit und ohne angeborenen Herzfehler) hatten mehr oder weniger die gleiche Anzahl von De-novo- Mutationen - jeweils etwas weniger als eine proteinverändernde Mutation. Es gab jedoch einen deutlichen Unterschied in der Lage dieser Mutationen. Seidman sagte: "Die Mutationen bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern wurden viel häufiger in Genen gefunden, die im sich entwickelnden Herzen stark exprimiert werden."
Seidman erklärte, dass Säuglinge mit schweren angeborenen Herzfehlern 7, 5-mal häufiger eine schädliche Mutation in Genen hatten, die im sich entwickelnden Herzen exprimiert werden .
Mutationen wurden in einer Reihe von Genen in den Kindern gefunden. Ein bestimmter Weg wurde jedoch bei Säuglingen mit Herzfehlern deutlich bereichert. Dieser Weg hilft, die Genaktivität zu regulieren, indem reguliert wird, wie die DNA in Zellen verpackt wird. Unsere DNA ist um Histone (Arten von Proteinen) gewickelt, chemische Markierungen, die Methylgruppen genannt werden, werden Histonen hinzugefügt, um zu steuern, welche Gene aus- und eingeschaltet werden.
Bei den Kindern mit angeborenen Herzfehlern fanden die Autoren übermäßige Mutationen in Genen, die die Histonmethylierung an zwei Orten beeinflussen, die wichtige Entwicklungsgene regulieren.
Insgesamt fanden Lifton, Seidman und Team, dass De-novo- Mutationen 10% der schweren angeborenen Herzerkrankungen verursachen . Lifton erklärte, dass etwa ein Drittel dieses Beitrags aus dem Histon-Methylierungsweg stammt. Eine Mutation in nur einer Kopie eines Gens in diesem Stoffwechselweg kann ausreichen, um das Risiko einer Herzanomalie beträchtlich zu erhöhen.
De-novo- Mutationen durch direkte Sequenzierung von Protein-kodierenden Regionen im menschlichen Genom zu jagen wurde nur mit einem anderen relativ großen kongenitalen Zustand - Autismus - durchgeführt. In dieser Analyse fanden Lifton und Team Mutationen in einigen der gleichen Gene, die bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern mutiert waren. Derselbe Weg scheint auch bei Autismus eine Rolle zu spielen. Die Autoren glauben, dass "dieser Weg in einer Vielzahl von angeborenen Störungen gestört sein kann".
Die Identifizierung von Mutationen kann zwar nicht dazu beitragen, die Entstehung von Herzkrankheiten zu verhindern, aber wenn sie vorhanden sind, können Ärzte eine effektivere und schnellere Behandlung ermöglichen.
Seidman sagte: "Nachdem wir die Herzen dieser Kinder repariert haben, tun einige Kinder gut und manche tun schlecht."
Experten haben lange vermutet, dass einige angeborene Herzprobleme wahrscheinlich auf De-novo- Mutationen zurückzuführen sind.
Forscher der Universität von East Anglia konnten den Ursprung des angeborenen Herzfehlers bis in die ersten Stadien der Embryonalentwicklung zurückverfolgen.
Geschrieben von Christian Nordqvist
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